Forschungsarbeiten zum Thema Malignes Melanom und Plattenepithelkarzinom

Genexpressionsprofile - DNA-Chiptechnik

Mit Hilfe der Chiptechnik lassen sich Gene von Melanomproben mit einer Referenzprobe wie gesunden Gewebeproben als fehlreguliert beschreiben. Dabei werden auf einem Objektträger immobilisierte Oligonukleotide von bis zu 22.000 Genen platziert, die dann mit Patienten-RNA hybridisiert werden. Die Datenanalyse erfolgt mittels hierachischer Clusterberechnungen, die schliesslich ein Genexpressionsprofil darstellen.
Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, diese molekulare Klassifikation der etablierten mikroskopischen Klassifikation des malignen Melanoms hinzuzufügen, um zusammen mit klinischen Daten den Verlauf, insbesondere die Metastasierung eines malignen Tumors abschätzen zu können.

Signaltransduktion und Apoptose

Unsere Arbeitsgruppe versucht, Proteine mittels verschiedenster molekularbiologischer Verfahren zu finden, die Dysregulierungen innerhalb der verschiedenen Hautzellen verursachen und so für die Entstehung des malignen Melanoms und des Plattenepithelkarzinoms mitverantwortlich sind. Unser Augenmerk liegt dabei insbesondere auf folgenden Protein-Pathways:

  • Ras-Raf Pathway
  • Stat Pathway
  • MAPK-ERK Pathway
  • Zellzyklus-Pathway
  • Apoptose-Pathway (programmierter Zelltod)
  • Transkriptionsfaktoren

Vor allem beschäftigen wir uns auch mit den Mechanismen der Apoptoseresistenz von Tumorzellen bzw. arbeiten an deren Überwindung.

DNA-Methylierungsanalysen

Diese Analysen beschäftigen sich mit der Hypermethylierung von Promotersequenzen im Bereich der CpG-Inseln als mögliche Regulation der Expression von Tumorsuppressorgenen. Das Erstellen eines solchen epigenetischen Tumorprofils kann behilflich sein, die Bösartigkeit eines Tumors zu erkennen. Von Untersuchungen bei Gewebeproben und auch im Serum von Tumorpatienten erhoffen wir uns für die Zukunft neue zu bestimmende Markerkombinationen zum Monitoring von Melanompatienten.

 

Forschungsarbeiten zum Thema Gentherapie 

Gentransfer in die Haut


Es handelt sich um Methoden, die auf Entdeckungen beruht, die 1995 an den National Institutes of Health, Bethesda in den USA gemacht wurden: Die Oberhautzellen besitzen die Fähigkeit, DNA aufzunehmen und die genetische Information in das entsprechende Protein umzusetzen. Diese Erkenntnis wird nun optimiert und für die klinische Anwendung nutzbar gemacht.

Da die Haut leicht zugänglich ist, ergeben sich aus dieser Methode zahlreiche Vorteile und mannigfaltige Applikationen:

  • Mehrmalige (z.B. tägliche) Anwendungen sind möglich, im Gegensatz zu den meisten anderen gentherapeutischen Transfersystemen, die nach wenigen Anwendungen nicht mehr aktiv sind. Dadurch kann ein dauerhafter Effekt erzielt werden.
  • Diese Methode ruft keine Nebenwirkungen hervor, sie ist schmerzlos und sicher.
  • Die Haut fungiert als "Synthesefabrik". Eine Anwendung in der Herstellung von Proteinen, beispielsweise von Gerinnungsfaktoren oder Insulin, ist möglich.

Die Haut kann zudem als Immunorgan fungieren: Durch die sogenannte Impfung mit der Erbsubstanz von Infektionserregern (DNA-Vakzinierung) lassen sich starke Immunreaktionen gegen diese Erreger herstellen. Diese Anwendung wird nach direkter Injektion in die Haut, beziehungsweise den Muskel, bereits klinisch eingesetzt. Das Verfahren ist schmerzlos und eignet sich deshalb auch zur routinemäßigen vorbeugenden Impfung von Kindern. Wenn die Erbsubstanz von Tumorproteinen eingesetzt wird, lassen sich therapeutische Immunreaktionen gegen den Krebs (z.B. Melanom) erzielen.
Die Gencreme ermöglicht es, verschiedene Eiweiße (Proteine) im Körper herzustellen, wobei die dafür notwendigen Erbinformationen in spezielle Fettkügelchen – sogenannte Liposomen – verpackt werden. Diese transportieren die Erbinformationen und verschmelzen mit der Hautoberfläche, so dass dort die genetischen Informationen für die Produktion von Proteinen an die Oberhautzellen weitergegeben werden.

Neben diesen wichtigen medizinischen Anwendungen bestehen auch Möglichkeiten des Einsatzes der Gencreme im Bereich der Kosmetik. So könnte das Verfahren zum Beispiel gegen Falten oder auch Sonnenalterung eingesetzt werden.

Herkömmliche Verfahren, die beispielsweise Proteine direkt zuführen, und nicht - wie hier – die "proteinherstellenden" Erbsubstanzen zu den Zellen transportieren, haben gegenüber den von Dr. Ulrich Hengge entwickelten Gencremes zahlreiche Nachteile: So ist die Herstellung vieler therapeutisch wichtiger Proteine technisch nicht möglich. Dagegen ist die Erbsubstanz (DNA) kostengünstig produzierbar und bezüglich Temperatur, Feuchtigkeit oder Trockenheit sehr stabil. Die Anwendungen menschenähnlicher Proteine lösen zudem häufig unerwünschte Immunreaktionen aus, durch die das therapeutische Protein unwirksam gemacht wird.

 
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